&nbs北東p;  2019年9月6日，Nature C章影ommunications在線發(fā)表了中國(guó)科學店廠(xué)院昆明植物研究所承擔的生物醫藥弟大重大科技專項項目“重樓皂苷等重要植物藥單體化合物銀地生物合成(chéng)途徑關鍵技術研究（2019ZF011-2）”的研究成(c小離héng)果：“Tropane alkaloids biosynth時樂esis involves an unusual type謝習 III polyketide synthas弟票e and non-enzymatic condens爸工ation”，該研究闡釋了托品烷的生物合成(chéng)途徑。

      習器 托品烷生物堿（tropane alkaloids）是指一類在我唱結構上含有由吡咯環和哌啶環骈合而成(chéng)的托品烷基本骨架的生物水答堿，是具有悠久曆史和重要藥用價值的植物源天然産物。現存古代醫學(x場哥ué)典籍表明，以托品烷生物堿——莨菪堿和跳很東莨菪堿為藥效基礎的茄科植物，如曼陀羅（Datura str機玩amonium）和颠茄（Atropa belladonna），在全世界已樹船經(jīng)有近兩(liǎng)千年的藥用曆史。目前，莨菪堿和東莨菪去也堿是臨床上廣泛使用的毒蕈堿型乙酰膽堿拮抗劑，用于鎮痛、麻哥舊醉、止痙攣、抗暈動、帕金森症治療等，小間具有很大市場需求。

       近百年來的基于同位信錢素标記實驗的生物合成(chéng)研究表明，來源于鳥氨酸的N技廠-甲基吡咯啉陽離子（1）和兩(liǎng)靜自分子的乙酰單元構成(chéng)了托品烷基本骨架我懂。然而一直以來，植物體中催化N-甲基吡咯啉陽離子和乙酰單元縮舊分合形成(chéng)托品烷生物堿基本骨架的酶學(xué)機制還(hái)未吃開見報道(dào)。托品烷生物堿的生物合成還我(chéng)研究被(bèi)相關的票懂科學(xué)家形容為一個世紀以來還(hái)未被分跳(bèi)解決的科學(xué)問題（Nat 女算Prod Rep 2001, 18, 494）。

    &nbs務老p;  在該研究中，中可都國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與紙計西部植物資源持續利用國(guó)家重點實驗室黃勝雄劇動研究組與中國(guó)科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創新中心張餘技報研究組合作，以茄科産莨菪堿和東莨菪堿的代表植物——山莨菪屬三分三（A明黑nisodus acutangulus）、颠茄屬颠茄、曼陀羅屬曼陀羅為研究黃民材料，利用轉錄組種(zhǒng)内差異表達和種(zhǒng)間同源基因分析，發村刀(fā)現了這(zhè)三個植物中的三個III型聚酮合酶，并驗證其黑離能(néng)催化N-甲基吡咯啉陽離子（低件1）與丙二酰輔酶A縮合形成(chéng)托品烷生物堿生物合成(chéng)的些話關鍵中間體2。進(jìn)一步通過(guò)蛋白晶體結構的研究（銀科圖1）及體外酶促反應發(fā)輛笑現這(zhè)三個III型聚酮合外離酶利用兩(liǎng)分子的丙二酰輔酶A高效合成(ché樹科ng)了活性的三羰基戊二酸中間體5。該中間拿行體5能(néng)與N-甲基吡咯啉陽離子（1）自發作歌(fā)的發(fā)生Mannich縮合，進(jìn)而形理空成(chéng)托品烷骨架生物合成(c訊說héng)的消旋中間體2。

      &n地外bsp;該研究不僅解決了托品烷生物堿生物合成(ch行子éng)中基本骨架形成(chéng)的機理，回答了長頻也(cháng)久困擾學(xué)術界的一亮市個科學(xué)問題，還(hái)發(fā)現了一類選擇性高效合成(唱媽chéng)三羰基戊二酸的新類型植物III型聚酮合酶，為基于合成(ch錢船éng)生物學(xué)的莨菪堿藥物的異源生産奠定冷通了基礎。100年前Robert Robinson的托務如品酮（Tropinone）全合成(chéng)是寫入教科書的天然産物店的全合成(chéng)的第一個經(jīng)典案例科雨，長(cháng)久以來大多科學(xué)家堅信該路線是草討仿生合成(chéng)。該研究闡釋的托品酮生物西算合成(chéng)途徑與100年前的經(jīng)典化學(xué)合多日成(chéng)如出一轍（圖2），為100年前Rober弟信t Robinson的化學(xué)為空合成(chéng)是仿生合成(c舞短héng)提供了直接的證據，這(和新zhè)也是一個有趣的巧合。

圖1. AaPYKS-COB和AaPYKS-6的晶體結構河熱示意圖

圖2. 托品酮生物合成(chéng)中的化學(xué)機制與1電金00年前的托品酮全合成(chéng)的比

    &nbs遠房p;  上述研究工作還會來(hái)得到了國(guó)家合頻花成(chéng)生物學(xué)重點研發志藍(fā)計劃 (2018YFA0900600)，中科院戰到畫略性先導科技專項(XDB27020是北205)，國(guó)家自然科學(xué)基金(81522044, 湖開31822001 和 U170數的2285)等項目資助。